“中医药学是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。”当前，中医药振兴发展迎来天时、地利、人和的大好时机。2015年，习近平总书记在致中国中医科学院成立60周年的贺信中充分肯定了中医药的价值，号召广大中医药工作者“充分发挥中医药的独特优势，推进中医药现代化，推动中医药走向世界”，在建设健康中国、实现中国梦的伟大征程中谱写新的篇章。2017年7月1日，《中医药法》正式实施。

中医药的发展“风景正好”，然而，人们利用现代科学方法仍不能充分揭示中药的作用机制及其物质基础，这在一定程度上制约了中药的现代化和国际化进程。

中药药效表征难亟待突破

中药是在中医理论指导下的用以防治疾病的药物，是中医理论的运用和实践成果，以其丰富的资源和独特的疗效如今已引起世界各国关注。显然，药效是中药存在的价值基础和基本属性。只是，由于中药成分复杂多样，质量控制难度大，时至今日传统分析方法已难以满足中药质量分析与评价要求，目前使用的一些现代实验药理学模型也难以有效地揭示中药药效的生物医学基础与机制，不能很好的体现其蕴含的中医理论基础——缺乏适合中药的药效评价模型，使得中药药效难以表征，这成为了当前中药走向现代化的主要瓶颈。

这些年，中医药的国际化进程步伐不断加快，然而过程并非一帆风顺。中国传统医药学和西方现代医药学是两种截然不同的科学体系，具有不同思维模式和研究方法。西方医学在疾病的认识和处理上偏重于现象上的实体，强调病原体的作用和疾病自身的状态；而中国传统医学偏重于疾病发生过程，强调机体自身在防病治病中的作用。这种差异，客观上导致了长久以来西方现代医学对中国传统医药学理解上的“鸿沟”，使得西方接受中医药和中医药理论体系尚且需要一个认知过程。而“填平”这一鸿沟的路径之一，便是在中西医结合的视角关照下，建立适合中医药作用特点、能承载中医理论的药效评价模型。

暨南大学中药及天然药物研究所(以下简称研究所)针对这一现实需要，多年来在中药药效评价方面开展了一系列创新性研究，包括聚焦于中医“情志致病”及疾病易感性的生物学机制及药效学研究，应用“应激负荷模型”等动物模型评价清热消炎宁等中药大品种药效并揭示其作用机制，取得了诸多创新性成果。

创新中医“情志致病”研究体系

“整体观念”和“阴阳平衡”是中医学的理论基础，强调人体各脏腑组织之间，以及人体与外界环境之间，维持着相对的动态平衡。当人体相对平衡状态遭到破坏时，能够引起疾病的发生。按照中医观点，引起疾病的病因多样，而其中情志刺激是主要致病因素之一，由此诞生了“情志致病”理论。

情志致病是中医病因学中内伤致病理论的重要组成部分，《黄帝内经》中有关情志致病的内容记载十分丰富。其基本含义是指，当人的喜、怒、悲、忧、恐等情志变化达到一定程度，或持续很长时间，超过了人体本身的正常生理承受范围，会导致人体气机紊乱、脏腑阴阳气血失调，疾病随之而来。现代医学理论也认为，情志因素对疾病的发生起着重要作用。但人们对“情志致病”的现代生物医学认识并不深入，基础研究亟待充实。

在此背景下，研究所在国家科技支撑计划等项目的资助下，就中药药效表征方法等开展了长期的技术攻关，后来在研究中发现，“疾病易感性”对于研究疾病发生原因和规律有重要意义，是揭示“情志致病”理论的现代生物医学机制的重要突破口。

关于“疾病易感性”，《黄帝内经》中有这样一段文字：“有人于此，并行并立，其年长少等也，衣之厚薄均也，卒然遇烈风暴雨，或病或不病或皆病，或皆不病。”这段话的意思简单来说就是，同样是淋了一场雨，受了一场风寒，有的人会得病，有的人不会，即便是得病的人其病情也会有轻、重、缓、急等不同表现，这就是个体间存在环境适应性和“疾病易感性”的差异。那么，这种“疾病易感性”的差异由何而来？

事实上，西方现代医学心理应激学说与中医情志学说在认识论方面有许多共同点，均涉及心理因素变化时所出现的非特异性全身反应（应激反应）。传统中医讲的，情志内伤，抑郁不畅，不仅会影响机体阴阳及脏腑的生理平衡，使气机郁结，时间久了也能够引起“肝郁化火”；这种现象在西方现代医学心理应激学说中对应的理解便是：“肝郁化火”是机体对应激负荷在心理和生理过程中产生的一种不协调应激反应，是一种超越正常生理调节范围的身心疲劳表现。这种认识论方面的共同点，为找到既适合中医药特点，又能为西医所接受的药效评价模型，提供了可能和“着力点”。也就是说，从“肝郁化火”到疾病发生是一个应激反应过程。

为弄清楚“疾病易感性”的差异问题，研究所创建了一系列的动物应激模型，通过实验研究证实：由于情志应激引起持续肝气郁结、肝失疏泄，会引发机体的一系列生理机能低下，导致内环境紊乱。情志应激能引起动物出现焦虑、抑郁等行为变化，同时引起其有关神经递质的特异性反应，诱发血浆皮质激素水平的明显增加，改变机体能量代谢水平和影响机体免疫状态。这种机体能量代谢水平和机体免疫状态的不同，正是“疾病易感性”差异的诱因之一。

之后，研究所又开展了一系列后续研究，其结果进一步表明，情志因素引起的应激状态本身不是一种病，但持续的余气如不能及时疏解，则会引起机体的一系列生理机能低下，结果导致“疾病易感性”增加。“疾病易感性”与“情志致病”之间究竟有何关联？研究所采用应激小鼠模型有效地研究了“情志应激”与“疾病易感性”的关系，发现小鼠拘束应激负荷后，机体会出现一个“免疫失守过程”，导致机体对外感疾病（如细菌或病毒感染、肿瘤转移等）的易感性增加。以情志应激增加流感易感性的研究为例：流感在中医学里属于“温病”范畴，在病因上属于“外感六淫”；在现代病因学中流感是因流感病毒感染引起，主要治疗策略是抗病毒。但是，一些临床常用有效的抗流感名优中成药如清热消炎宁等，采用直接抗病毒等经典的实验模型（包括细胞和动物模型）却难以评价其药效。为此，研究所提出应该在中医理论的指导下，明确“情志内因”增加外感疾病的易感性理论基础上，根据中药扶正作用特点及流感存在易感人群的特点，采用应激负荷加病毒感染的方法建立适合中药抗流感病毒作用评价的病毒易感动物模型。循此思路，研究所通过动物实验证实：拘束应激增加了小鼠对流感病毒的敏感性，加重了流感病毒的感染率，使体内流感病毒载量加倍，从而加速了流感继发性肺炎的发生和发展，导致小鼠发病率和死亡率均增加。据此，研究所之后首次阐明了清热消炎宁、热毒宁注射液和抗病毒口服液等传统中药通过调节应激负荷引起的线粒体抗病毒信号通路异常，降低流感易感性，发挥抗流感的作用。研究成果已获专利授权，并获得了“中国专利优秀奖”（2015年），通过了成果鉴定。

“情志应激”与机体“疾病易感性”的关联机制是什么？研究所在研究中发现，情志应激效应在细胞水平上存在自由基等应激效应分子参与了情志致病的过程。情志应激引起的机体“热毒”状态是受到应激因素作用引起机体细胞内自身毒害性自由基过度产生，导致机体免疫和自稳功能下降，而出现的一系列生理功能不协调的表现。当机体处于应激状态时，细胞内高活性分子如活性氧自由基和活性氮自由基等产生过多，攻击生物膜中的不饱和脂肪酸而引发脂质过氧化反应，当机体抗氧化能力相对不足，就导致脂肪酸链和细胞膜完整性的破坏，损伤生物大分子、细胞和生物体组织。情志不畅引起的“应激反应”在细胞水平表现为“氧化-抗氧化”的失衡过程。这说明，氧化应激是情志应激负荷导致机体功能损伤的重要生物学机制之一。体内的阴阳学说在某种意义上和“氧化-抗氧化”平衡学说有很多共同之处，情志应激造成免疫细胞的“氧化-抗氧化”平衡破坏而导致机体天然免疫功能低下，引起“正气虚”，增加对“外感疾病”的易感性。

在阐明情志应激诱导的细胞“氧化应激”是增加“疾病易感性”的细胞分子生物学机制基础上，研究所建立了多个应激模型，同时，建立和改进了不同的自由基检测方法，进而为氧化应激诱导疾病发生的机制研究提供了有效途径，也为具有抗氧化活性的中药的筛选和评价提供了便捷的模型。研究所提出，中药及其活性成份的抗氧化作用可能并非全部源于其对细胞内自由基的直接清除作用，也可能与其制御ROS产生的上游通路，或增强内源性自由基清除系统，或增强机体氧化损伤修复功能等有关，因此传统的自由基清除实验不能很好地阐明中药的作用，从而建立了抗氧化物筛选的新型三联法，并筛选获得了系列中药来源的体内有效的抗氧化剂。

助力中药推广及产业发展

研究结果证实，中药防治疾病的部分作用与有效降低机体疾病易感性相关，这不仅为中药药效评价提供了一个可行的方向选择，还为新药创制提供了新路径。

为迎合国家战略需求，研究所长年以来依托“985创新药物研究优势学科平台”、“中药药效物质基础及创新药物研究广东省高校重点实验室”，以及国家外专局的“中药创新药物发现与现代化创新引智基地”等基地和平台，长期致力于天然药物及中药现代化的研究，与广州王老吉药业股份有限公司，广州白云山敬修堂药业股份有限公司，香雪制药股份有限公司等多家知名中药生产企业开展了长期的产学研合作，成功评价了多项中药名优大品种的药效及部分揭示了药物的作用机制，拓展了部分药物的应用，促进了部分药品的二次开发。

广东的凉茶历史悠久，品种甚多，深受老百姓喜爱。然而，被认为具有“泻火”或“降火”作用的凉茶，长久以来其作用机理和物质基础等并不明确，也没有统一的质量监控标准。为此，研究所与王老吉公司合作，展开了“王老吉凉茶对流感病毒感染机体易感性及其机制研究”，首次论证了从“上火”到形成疾病是一种涉及中枢神经、内分泌及免疫系统的应激反应过程。在此基础上，系统研究了凉茶的抗应激药理活性及其作用机制，阐明了其“泻火”的作用机理。此外，还发现广东凉茶能够改善拘束应激小鼠流感病毒继发性肺炎，作用机制与调控相关信号通路有关；探明了广东凉茶颗粒的活性部位和活性成分，确定了其相应的作用物质基础；建立广东凉茶颗粒的HPLC指纹图谱，为制订统一的凉茶质量标准奠定了工作基础。

这些研究工作除了给企业带来了良好的市场效益，提升了产品的品牌价值，广东凉茶抗流感作用的科学评价，还为流感的防治提供了新的方向，同时促进了凉茶文化及其背后的中医药传统文化的进一步传播。

研究所还与广州白云山敬修堂药业股份有限公司合作，系统评价了中成药清热消炎宁胶囊的抗炎活性及作用机制，证实清热消炎宁胶囊具有较好的抗炎药理活性，其机制可能与降低机体对流感的易感性和抗炎作用有关；确认了咖啡酸、迷迭香酸具有较好的抗炎活性，阐明了其相应的作用物质基础；建立了药品的HPLC指纹图谱，极大的提升了产品的质量标准……这不仅为医生临床用药提供了指导，他们还在此基础上进行了二次开发，对产品进行了升级，所获得的新产品，比原有产品质量控制标准更高，药效更明确，产生了显著经济和社会效益。药效表征方法的创新，在推进中药现代化、国际化进程中将发挥出的积极作用，研究所满怀信心也充满期待。